Las aventuras del guardia del museo Larry Daley (Stiller) llegan a su fin junto con todos los personajes de esta trilogía, no sin antes hacer una parada en Londres
Nikki (Bening) vive feliz junto a su esposo Garret (Harris) sin embargo el destino le arrebata a su amor en un accidente. Años después Nikki cree alucinar ver a su esposo, pero resulta que conoce a Tom, una persona idénticamente parecida a su difunto esposo.
Cuando Alejandro se va a casar, y va a venir su madre biológica desde Colombia, necesita convencer a Don y Ellie de actuar como una pareja de casados, lo cual incomoda a toda la familia